El descubrimiento puede ayudar a descarrilar el 'tren fuera de control' del Parkinson

Investigadores de la Universidad de Dundee han hecho un descubrimiento que creen que tiene el potencial de frenar el 'tren fuera de control' que es la enfermedad de Parkinson.

El equipo, con sede en la Unidad de Fosforilación y Ubiquitilación de Proteínas del Consejo de Investigación Médica (MRC-PPU) en la Facultad de Ciencias de la Vida, ha descubierto una nueva enzima que inhibe la vía LRRK2. Las mutaciones del gen LRRK2 son la causa más común del Parkinson genético.

Las enzimas son máquinas moleculares que regulan los procesos biológicos necesarios para mantener una vida sana y funcional. También pueden ser objeto de fármacos para aumentar o disminuir el nivel de cierta actividad, en este caso, la vía LRRK2.

Gran parte del conocimiento sobre esta vía se originó en Dundee y el equipo ya sabía que existía alguna enzima que podía revertir la actividad de LRRK2, por lo que se dispuso a descubrirla y caracterizarla. Se ha demostrado que la enzima que encontraron, llamada PPM1H, posee propiedades notables para revertir la biología desencadenada por LRRK2.

El profesor Dario Alessi, director del MRC-PPU, dijo: “El Parkinson es como un tren fuera de control: en la actualidad no tenemos forma de poner los frenos para reducir la velocidad, y mucho menos detenerlo. Esta nueva enzima que hemos encontrado actúa como freno en la vía que causa el Parkinson en humanos.

“Sabemos desde hace muchos años que la vía LRRK2 es un factor importante detrás del Parkinson, pero el concepto de desarrollar un activador del sistema PPM1H para tratar la enfermedad es completamente nuevo. Este hallazgo abre la puerta a un nuevo enfoque químico para la búsqueda de tratamientos para el Parkinson.

"En términos del enfoque actual, el Plan A es desarrollar un fármaco para inhibir LRRK2, pero incluso una vez hecho esto, no sabemos qué tan bien será tolerado dicho fármaco en el cuerpo, por lo que también estamos buscando otras formas de cambiar". fuera de este camino. El propósito de esta investigación fue encontrar una enzima que detuviera naturalmente a LRRK2 al mediar en estas vías tóxicas.

“Parecería que la enzima PPM1H está presente en todas las personas y no falta en los pacientes con Parkinson, por lo que si podemos encontrar una forma de activarla, teóricamente podría beneficiar a todos. También plantea otra pregunta interesante que queremos estudiar: ¿la PPM1H es más alta en el cerebro de ciertas personas y, de ser así, las protege contra el Parkinson?

En los últimos años se ha logrado un gran progreso en la comprensión biológica de las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer, pero aún no existe una cura, ni siquiera una forma de tratamiento que retrase o detenga su progresión.

Si bien el desarrollo de un nuevo fármaco derivado de PPM1H aún está lejos de algunos años, el profesor Alessi y sus colegas ya han comenzado a trabajar con la Unidad de Descubrimiento de Fármacos de la Universidad para buscar un compuesto que active la enzima para el tratamiento del Parkinson.

“Seis millones de personas en el mundo tienen la enfermedad de Parkinson y muchas personas la contraen a los 30, 40 y 50 años y afecta todos los aspectos de su vida”, continuó el profesor Alessi. “No hay nada que retrase la progresión de la enfermedad, por lo que debemos lanzar el fregadero de la cocina a este problema. 

“Al hacer este descubrimiento, ahora estamos en posición de trabajar con compañías farmacéuticas y la Unidad de Descubrimiento de Fármacos aquí en Dundee para desarrollar compuestos que activen esta enzima. Este será un trabajo desafiante, pero si podemos identificar moléculas similares a fármacos apropiadas, la siguiente etapa sería probarlas en células y en modelos animales para ver si realmente desactivan esta vía. 

“Si eso funciona, seguramente estimulará una mayor actividad preclínica y podría conducir potencialmente a una nueva forma de tratar el Parkinson. Tenemos muchos obstáculos que superar antes de llegar a ese punto, pero este es un gran descubrimiento para nosotros”.

La investigación, realizada con colegas de la Universidad de Stanford en los Estados Unidos y apoyada por la Fundación Michael J Fox para la investigación del Parkinson y el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, se publica hoy en la revista  eLife .